Genetische Beeinträchtigungen der Spermienbildung

Neben einer Vielzahl von Genen auf anderen Chromosomen sind insbesondere das weibliche Geschlechtschromosom (X-Chromosom) und das männliche Geschlechtschromosom (Y-Chromosom) an der Spermienproduktion beteiligt. Veränderungen der Zahl oder Funktion der Geschlechtschromosomen können über eine Beeinträchtigung der Spermienproduktion zu einer Unfruchtbarkeit führen und finden sich in bis zu 10% der Männer mit schweren Einschränkungen der Samenwerte bzw. fehlenden Samenzellen im Ejakulat.

Die häufigste genetische Ursache bei Männern mit schweren Einschränkungen im Samenerguss ist das Vorhandensein eines zusätzlichen weiblichen Geschlechtschromosoms, ein sogenanntes Klinefelter Syndrom. Durch das zusätzliche X-Chromosom beträgt bei diesen Männern der Chromosomensatz nicht 46,XY wie sonst üblich, sondernbei 80% der Männer 47,XXY. Die übrigen 20% der Männer weisen andere Veränderungen auf, die aber immer mindestens ein zusätzliches X-Chromosom aufweisen. Wenn auch nicht genau geklärt ist warum ein zusätzliches X Chromosom Probleme bereitet, weisen alle Männer mit einem Klinefelter Syndrom schwere Einschränkungen der Spermienbildung auf, so dass meist keine Spermien im Samenerguss nachweisbar sind. Zusätzlich entwickelt sich bei nahezu allen Männern mit einem Klinefelter Syndrom früher oder später eine Verminderung des männlichen Sexualhormones Testosteron.

Das männliche Geschlechtschromosom ist für die Spermienbildung besonders wichtig, so dass bereits kleinere Veränderungen zu Einschränkungen führen können. Diese sehr kleinen Veränderungen auf dem langen Arm des Y-Chromosoms können drei Bereiche betreffen, deren Intaktheit unabdingbar für eine reguläre Spermienbildung ist. Ist auch nur einer dieser drei als "Azoospermiefaktoren" (AZFa, AZFb, AZFc) bezeichneten Genbezirke verändert, führt dies zu einer schweren Einschränkung der Spermienbildung. Nach dem Klinefelter Syndrom sind die Veränderungen in den AZF-Regionen die zweithäufigsten genetischen Veränderungen bei Männern mit schweren Einschränkungen oder keiner Spermienbildung. So lassen sich bei 8 bis 12% der Männer ohne Spermien im Ejakulat und bei 3-7% der Männer mit schweren Einschränkungen der Samenwerte, Veränderungen in den AZF-Regionen finden.

Diagnostik

Durch den sich entwickelnden Ausfall der männlichen Sexualhormone klagen anamnestisch ca. 70 % der Patienten mit einem Klinefelter Syndrom vor allem jenseits des 25. Lebensjahres über nachlassendes Interesse am Geschlechtsverkehr und über Erektionsstörungen. Die Diagnose wird aber häufig erst im Rahmen der Kinderwunschabklärung gestellt. Zudem finden sich gehäuft Hinweise für eine Adipositas und Störungen des Zuckerhaushaltes.

Anamnestische Hinweise für Veränderungenin den AZF-Genen ergeben sich außerhalb der reduzierten Spermienwerte nicht.

Die Verdachtsdiagnose eines Klinefelter-Syndroms ist meist schon aufgrund der typischen klinischen Befundkonstellation zu stellen. Im Vordergrund stehen hier das verminderte Hodenvolumen (2-5 ml) und die feste Konsistenz der Hoden. Zusätzlich finden sich, teils deutlich gehäuft, Vergrößerungen der Brustdrüsen, eine Verlängerung der Beine im Vergleich zur Gesamtkörpergröße und Krampfadern der Beine. Bei Patienten mit Veränderungen in den AZF-Genen finden sich sehr variable Einschränkungen des Hodenvolumens, die aber nur sehr selten unterhalb von 5 ml gehen. Weitere Hinweise für Veränderungen in den AZF-Genen finden sich bei der körperlichen Untersuchung im Allgemeinen nicht.

Im Ultraschall der Hoden von Patienten mit Klinefelter Syndrom oder Veränderungen in den AZF-Genen zeigen sich normale gleichmäßige Muster, wobei die Hoden meist aufgrund der fehlenden Spermienbildung auffällig dunkel erscheinen. Sowohl Patienten mit Klinefelter Syndrom als auch solche mit Veränderungen in den AZF-Genen weisen in den Hormonwertbestimmungen als Ausdruck der Spermienbildungsstörung deutliche Erhöhungen des FSH auf.

Während bei den Patienten mit Veränderungen in den AZF-Genen sonst meist keine weiteren hormonellen Veränderungen zu finden sind, weisen nahezu alle Patienten mit einem Klinefelter Syndrom zusätzlich auch eine Erhöhung des LH auf. Die Spiegel des männlichen Sexualhormones Testosterons sind bei ca. 80% der Patienten mit 47,XXY-Chromosomensatz erniedrigt. Gleichzeitig ist oft auch das Bindungsprotein Sexual Hormon Bindenden Globulins (SHBG) SHBG-Serumkonzentrationen erhöht, was eine weitere Reduktion des biologisch aktiven freien Testosterons zur Folge hat. Das weibliche Sexualhormon Östradiol liegt im Durchschnitt höher als bei Männern mit dem Chromosomensatz 46,XY. Besteht der Verdacht auf eine Beeinträchtigung der männlichen Hormonproduktion (Hypogonadismus) sollte auch immer eine Bestimmung der Fettwerte sowie des Blutbildes vorgenommen werden.

Gesichert werden das Vorliegen eines zusätzlichen X-Chromosoms bzw. der Nachweis der Veränderungen des Y-Chromosoms durch die Bestimmung Chromosomenzahl bzw. molekulargenetische Analyse des männlichen Chromosoms. In diesen Untersuchungen können zudem weitere grobstrukturelle Veränderungen der Chromosomen auffallen, welche zum Einen ursächlich für die Verminderung der Spermienbildung zum Anderen hinweisend für erhöhte Fehlgeburtsraten sein können. Bis die Ergebnisse der genetischen Analysen vorliegen sind jedoch mindestens 4 bis 6 Wochen zu veranschlagen.

Therapie

Möglichkeiten zur Verbesserung der stark eingeschränkten oder fehlenden Spermienbildung ergeben sich bei den genetischen Einschränkungen der Spermienbildung aufgrund des überwiegenden Fehlens der Spermien-Stammzellen bzw. der Arretierung der Spermienbildung auf einer Vorstufe nicht. Sind Spermien im Ejakulat vorhanden, ist die Anwendung von Verfahren der assistierten Reproduktion möglich.

In Einzelfällen gelingt es auch, operativ mittels der TESE-Technik Spermien bei Patienten mit einem Klinefelter Syndrom zu gewinnen und diese erfolgreich für eine ICSI Behandlung zu verwenden. Insgesamt gibt es weltweit aber nur sehr wenige Männer mit einem Klinefelter Syndrom, die auf diese Weise auch wirklich Väter geworden sind.

Bei Männern mit Veränderungen in den AZF-Genen ergeben sich sehr unterschiedliche Prognosen bzgl. der Gewinnung von Spermien in der TESE-Technik, je nachdem welcher Genbezirk betroffen ist. So ist die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis von Spermien im Hodengewebe bei Männern mit Veränderungen in den Bezirken AZFa und AZFb nahe null, während bei Männern mit einer Veränderung im Bereich AZFc häufig Spermien im Ejakulat oder Hoden gefunden werden können.

Besteht bei den Patienten mit Klinefelter Syndrom kein Kinderwunsch (mehr), erfolgt bei allen Patienten mit einem Testosteronmangel der Ersatz des männlichen Sexualhormones Testosteron. Hierzu sind eine Reihe guter Testosteronpräparate inzwischen verfügbar. Am verbreitesten sind Langzeitdepotspritzen und Gele mit Testosteron.Alle übrigen Patienten mit einem Klinefelter Syndrom aber (noch) unauffälligen Testosteronwerten, sollten über die Symptome des Testosteronmangels aufgeklärt werden und sich in regelmäßigen Abständen zu einer Kontrolle der Testosteronwerte vorstellen.

Relevante Leitlinien / Literaturverweise